VPS35 nella patogenesi del Parkinson
ROBERTO
COLONNA
NOTE E NOTIZIE - Anno XXI – 10 febbraio
2024.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
In passato le forme eredofamiliari di malattia di Parkinson
erano distinte nelle due categorie mendeliane, autosomica dominante e
autosomica recessiva; negli anni recenti, oltre ad aver individuato una lunga
lista di geni associati alla patogenesi di questa patologia neurodegenerativa,
è risultato evidente che le varianti di geni del Parkinson mendeliano, come SCNA
e LRRK2, aumentano la probabilità di sviluppo delle forme dette
idiopatiche, sporadiche o non-mendeliane.
La costante identificazione di nuove varianti di
geni associati alla seconda malattia neurodegenerativa per frequenza dopo la
malattia Alzheimer e l’evidenza della cooperazione di più geni nello sviluppo
di alcune forme, hanno fatto sorgere la domanda su come tali varianti possano
cooperare nell’induzione dei processi patologici. Katy R. McCarron e colleghi di
un team inglese coordinato da Michael Clague hanno focalizzato la loro
attenzione sul costituente del retromero VPS35 (D620N), associato alla
patologia parkinsoniana attraverso la sua interazione col complesso WASH, e
hanno ottenuto risultati di sicuro interesse.
(McCarron
K. R. et al., The Parkinson’s disease related mutant VPS35 (D620N)
amplifies the LRRK2 response to endolysosomal stress. Biochemical Journal – Epub ahead
of print doi: 10.1042/BCJ20230492, Feb.
2024).
La provenienza
degli autori è la seguente: University of Liverpool, Liverpool, (Regno Unito); University
of Sheffield, Sheffield (Regno Unito).
Per un’introduzione
alla malattia di Parkinson e un aggiornamento su LRRK2 si veda in Note e
Notizie 28-10-23 Ruolo della proteina del Parkinson LRRK2.
Katy R. McCarron, Michael Clague e colleghi hanno generato
linee isogeniche di cellule esprimenti per induzione sia la forma normale (wild-type) che la forma mutante del costituente del
retromero VPS35 (D620N). In tal modo, i ricercatori hanno creato un ambiente
biologico ideale – perché l’espressione relativa riflette l’occorrenza
fisiologica – entro cui testare gli effetti della mutazione proposti in alcuni
studi recenti.
L’osservazione sperimentale ha confermato che la
mutazione considerata compromette l’associazione di VPS35 con il complesso WASH
(Wiskott-Aldrich Syndrome Protein and SCAR Homolog), ma non ha trovato alcun
difetto nel reclutamento di WASH agli endosomi, né nella distribuzione dei
recettori lisosomiali, del recettore del mannoso-6-fosfato indipendente dal
catione e della Sortilina[1].
I ricercatori hanno rilevato e dimostrato che VPS35
(D620N) accresce l’attività della chinasi associata al Parkinson LRRK2 verso
RAB12 in condizioni basali. Inoltre, è emerso che VPS35 (D620N) amplifica la
risposta di LRRK2 allo stress endolisosomiale con la conseguenza di un’aumentata
fosforilazione di RAB10 e RAB12.
Comparando vari tipi di stress lisosomiale,
quale quello dell’antibiotico ionoforo nigericina[2] e quello
dell’agente membranolitico LLOMe,
McCarron e colleghi sono riusciti a dissociare l’accumulo
di fosfo-RAB dalla rottura di membrana.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto Colonna
BM&L-10 febbraio 2024
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è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data
16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica
e culturale non-profit.
[1] La Sortilina (SORT1) è
una glicoproteina di membrana tipo I codificata dal gene SORT1 sul
cromosoma 1 (nell’uomo), appartiene alla famiglia recettoriale Vps10p ed è
massimamente abbondante nel sistema nervoso centrale.
[2] La nigericina (C40H68O11,
derivata da Streptomyces hygroscopicus e isolata dal suolo della Nigeria negli
anni ’50) agisce come ionoforo di H+, K+, Pb2+;
comunemente è un antiporter di H+ e
K+.